Alzheimer : poursuivre le traitement quand les symptomes s'aggravent ?

Les anti-cholinestérasiques, dont le chef de file est le donépézil, permettent un ralentissement de l’évolution de la maladie d’Alzheimer.

En pratique clinique, la moitié des patients interrompent leur traitement dans l’année qui suit la première prescription, soit en raison d’effets secondaires soit du fait d’une aggravation des troubles cognitifs et fonctionnels et donc d’une efficacité jugée insuffisante par les patients et leur entourage ou les praticiens.

Lors de ces aggravations de maladie d'Alzheimer sous anti-cholinestérasiques, plusieurs attitudes sont possibles : continuer le traitement, l’arrêter, lui substituer la mémantine (La mémantine, antagoniste des est indiquée dans les formes modérées à sévères de la maladie) ou l’associer à la mémantine (option largement choisie aux Etats-Unis).

L’étude DOMINO (pour Donépézil and Memantine in Moderate to Severe Alzheimer’s Disease) a été menée pour éclairer ce choix ayant d’importantes conséquences médicales et économiques.

Donépézil, stop ou encore

Cet essai dit Domino a inclus 295 patients non institutionnalisés ayant une maladie d’Alzheimer modérée à sévère et ayant été déjà traités par donépézil durant au moins 3 mois (en moyenne 2 à 3 ans). Ces malades ont été assignés au hasard à 4 traitements pour une durée de un an : 1) poursuite du donépézil (10 mg/jour), 2) arrêt du donépézil sur 4 semaines, 3) remplacement du donépézil par de la mémantine à doses croissantes allant jusqu’à 20 mg/jour à la 4ème semaine, 4) association donépézil-mémantine.

Les critères principaux de jugement étaient l’évolution du MMSE et du score BADLS (pour Bristol Activities of Daily Living Scale) allant de 0 à 60 (les chiffres les plus élevés correspondant aux handicaps les plus marqués). Fait essentiel au plan méthodologique, les promoteurs de DOMINO avait déterminé a priori un seuil minimum de pertinence clinique pour les modifications de ces scores (fixé à 1,4 points pour le MMSE et 3,5 points pour le BADLS), ceci afin d’éviter que des différences statistiquement significatives mais sans réelle importance clinique ne soient pris en compte.

La poursuite du Donépézil est supérieure à son arrêt

Cet essai a d’abord confirmé que quelle que soit la stratégie thérapeutique la MA continuait à s’aggraver. De plus de très nombreux patients ont abandonné le traitement auquel ils étaient assignés au cours de l’année (par exemple 39/73 dans le groupe donépézil), avec cependant plus d’arrêt dans le groupe placebo (52/72).

La vitesse de dégradation est toutefois apparue comme ralentie (de façon modeste) par la poursuite du donépézil. En revanche, si le ralentissement de la dégradation du score BADLS avec cette stratégie a bien été statistiquement significatif (3 points de moins en moyenne ; p<0,001) cette différence n’a pas atteint le seuil de pertinence clinique fixé a priori à 3,5 points. Si l’on prend comme référence la dégradation observée sous placebo, sur un an, le donépézil diminue cette détérioration des fonctions cognitives de 32 % et celle des activités de la vie quotidienne de 23 %.

Le remplacement du donépézil par de la mémantine a certes eu également un effet statistiquement significatif par rapport au placebo mais sans atteindre le seuil de pertinence clinique fixé a priori. Enfin l’association donépézil-mémantine n’a pas eu d’effets supérieurs au donépézil seul.