Alzheimer, démences et autres maladies du système nerveux - Au sommaire de ce dossier...

• la maladie d'Alzheimer
• les démences artériopathiques
• les démences sous-corticales
• l'hydrocéphalie à pression normale
• les démences curables

La perte de la mémoire est le signe spécifique de l'affection. Qu'elle émane du patient lui-même ou de son entourage, cette plainte est celle qui conduit le plus souvent à demander un avis médical.

Historique : c'est en 1907 que le neuropathologiste allemand Alois Alzheimer a établi le rapport entre un syndrome démentiel survenant chez des patients de moins de 65 ans et des lésions neuro-anatomiques caractéristiques (dilatation des ventricules cérébraux, atrophie cérébrale, plaques séniles, neurofibrilles et dégénérescence neurovacuolaire).

Le terme de maladie d'Alzheimer a d'abord été réservé aux déments de moins de 65 ans. Puis on a remarqué que ces lésions cérébrales existaient aussi chez des déments de plus de 65 ans. Ainsi est né le concept de « démence sénile de type Alzheimer » (DSTA).

Cette maladie est en train de devenir un problème grave de santé publique car elle est responsable d'environ la moitié des syndromes démentiels actuels. On considère, aux Etats Unis, que 40 % des gens de plus de 85 ans ont l'un des stades de la maladie et qu'elle représente la quatrième cause de mortalité nationale. Son coût est d'environ 10 milliards de dollars par an.

La cause de la maladie d'Alzheimer est encore inconnue, bien que nous ayons de nombreuses pistes : facteurs génétiques, déficit de neurotransmetteurs, accumulation de toxiques, processus auto-immuns. La maladie peut être génétiquement transmissible, mais il n'existe que quelques familles dans le monde où une transmission directe a pu être mise en évidence.

Les lésions de la maladie d'Alzheimer et leur genèse

Il existe deux types de lésions dans la maladie d'Alzheimer : la dégénérescence neurofibrillaire et la plaque sénile qui précédent la perte neuronale (mort des cellules du cerveau) et la destruction de leur connexion (les synapses).

Deux protéines sont constitutives de ces lésions : la protéine ß-amyloïde et la protéine tau. A ce jour, des débats divisent les chercheurs pour savoir laquelle de ces deux protéines est responsable de la maladie d'Alzheimer ; il semblerait que ce soit l'intervention des deux protéines qui caractériserait cette maladie.

La mutation du gène codant pour le précurseur de la protéine amyloïde (situé sur le chromosome 21) ou la surexpression de celle-ci (comme en cas de trisomie 21) conduisent à des dépôts anormaux qui précipitent au coeur de la plaque sénile. Les plaques séniles seraient les premières lésions à apparaître dans la maladie d'Alzheimer à un stade où il n'y a pas encore de détérioration intellectuelle.

La phosphorylation anormale de la protéine tau au cours de la maladie d'Alzheimer est responsable de la dégénérescence neurofibrillaire et de la mort neuronale. Cet événement survient plus tardivement dans l'évolution de la maladie et suit un parcours systématisé au niveau des aires du cerveau. Il y a une cohérence anatomoclinique expliquant les manifestations cliniques de la maladie : la progression du déficit intellectuel est liée à l'atteinte de nouvelles aires corticales. Les premières lésions commencent dans le cortex enthorinal, région qui sert d'interface entre les aires associatives et le centre de la mémoire (hippocampe).

Elles progressent ensuite vers les aires d'associations multimodales, stade où apparaît la démence puis s'étend (?) aux aires unimodales et aux aires primaires.

Les trois étapes de la maladie d'Alzheimer

Etape 1

• Pertes de mémoire qui gênent le suivi d'un travail ou l'accomplissement des taches domestiques.
• Oubli des noms des choses simples comme le beurre ou le lait.
• Troubles de reconnaissance des chiffres et des nombres.
• Perte d'intérêt pour des activités ou des plaisirs habituels.
• Perte du sens commun qui amène à faire les courses en robe de chambre.

Etape 2

• Incapacité à reconnaître des amis ou des proches.
• Errances sans but, perte du sens de l'orientation sur des parcours en principe évidents.
• Incapacité à accomplir des actes courants de la vie quotidienne comme s'habiller, se nourrir, se brosser les dents.
• Délires, hallucinations.
• Insomnies.

Etape 3

• Perte totale de mémoire.
• Incapacité à reconnaître les membres de sa propre famille.
• Perte de la reconnaissance des mots. Mais la musique, le toucher, le contact visuel éveillent des réactions.
• Difficultés à manger, à avaler.
• Incapacité vis-à-vis de tous les actes de la vie quotidienne: se laver, s'habiller, se nourrir, se déplacer...
• Alitement permanent.

Oestrogènes contre maladie d'Alzheimer, par le Pr Patrick Chérin

• Dans la maladie d'Alzheimer, les oestrogènes semblent stabiliser ou améliorer les fonctions cognitives. Sur un groupe de malades ayant été traité par ces hormones, des médecins scandinaves ont obtenu des résultats significativement plus élevé au test du Mini Mental State (MMS) par rapport au groupe de malades n'ayant pas eu d'oestrogènes. Aucune différence en terme d'âge, de niveau d'éducation et de durée des symptômes n'a pu être notée. La majorité des études cas-témoins dans ce domaine ne tiennent pas compte de certains facteurs de confusion possibles, et notamment du niveau socioculturel. Un faible niveau d'éducation est en effet lié à de moins bonnes performances cognitives.

• Une enquête épidémiologique portant sur 1124 femmes âgées, initialement indemnes de démence, montre un effet protecteur des oestrogènes. Après pondération par le niveau d'éducation, il apparaît que 5,8 % des femmes qui ont eu un traitement hormonal présenteront une maladie d'Alzheimer durant le suivi contre 16,3 % chez les autres. Cet effet protecteur est d'autant plus important que la durée du traitement hormonal substitutif est longue.

• Caldwell et Kantor ont rapporté l'amélioration de certaines fonctions cognitives (la communication, l'autonomie et les activités quotidiennes) de patientes traitées par oestrogènes par rapport au groupe placebo, mais le nombre de femmes atteintes de maladie d'Alzheimer n'a pas été déterminé. Une équipe japonaise retrouve un amélioration significative de certains paramètres psychométriques (Hasegawa dementia scale) à la troisième semaine de traitement oestrogénique chez les femmes souffrant de maladie d'Alzheimer par rapport aux groupes de malades sous placebo, alors que les scores du MMS et du New Screening Test for Dementia restent comparables entre les deux groupes.

• Enfin, une étude évaluant l'effet d'un médicament anticholinestérasique (la tacrine) dans la maladie d'Alzheimer, suggère une synergie avec les oestrogènes. Mais ce résultat demande à être confirmé.

• Le mécanisme d'action des hormones oestrogèniques sur le cerveau demeure non encore élucidé. Les oestrogènes possèdent un effet antidépresseur, permettent l'augmentation des facteurs de croissance neuronaux, l'augmentation du débit sanguin cérébral, et interagissent avec les différents neurotransmetteurs. Ils permettent aussi de lutter contre la mort cellulaire (effets antiapoptotiques) et ont des effets antioxydants.

• Même si les données restent encore limitées et pour certaines contradictoires, les oestrogènes pourraient trouver une place dans l'arsenal thérapeutique contre la maladie d'Alzheimer. Si les études contrôlées de grande ampleur confirmaient ces données, les avantages potentiels du traitement hormonal substitutif pourraient s'en trouver renforcés.

Médicaments cholinergiques dans la maladie d'Alzheimer, par le Pr Patrick Chérin

• Deux alternatives sont possibles : soit fournir le transmetteur manquant par l'administration de précurseurs, soit il faut empêcher la dégradation physiologique de ce transmetteur dans le cerveau. Les précurseurs de l'acétylcholine, tels la lécithine ou la choline, sont inefficaces dans la maladie d'Alzheimer car ils n'augmentent pas l'activité centrale cholinergique. Les premières études avec les inhibiteurs des cholinestérases (anti-cholinestérases : enzymes qui dégradent normalement l'acétylcholine dans le cerveau) ont montré des résultats encourageants, car ils augmentaient la transmission cholinergique synaptique en inhibant les enzymes acétylcholinestérases synaptiques et en diminuant l'hydrolyse de l'acétylcholine relarguée par les neurones présynaptiques.

• Les mécanismes d'action et d'inhibition de l'activité acétylcholinéstérasique diffèrent pour chaque drogue de cette classe thérapeutique. Les inhibiteurs réversibles, tels que la tacrine et le donepezil, se lient à l'acétylcholinestérase, inhibant la formation du complexe enzyme-acétylcholine. Les inhibiteurs « pseudo-irréversibles » comme la rivastigmine, n'inhibent pas directement la formation du complexe enzyme-acétylcholine mais diminuent l'activité enzymatique. La durée d'action de ces drogues dépend du type d'inhibition mais aussi du taux de resynthèse enzymatique. Ces anticholinestérases diffèrent également par leur sélectivité pour les différentes cholinestérases. La tacrine et la physostigmine inhibent à la fois l'acétylcholinestérase et la butyrylcholinestérase, alors que le donepezil et la rivastigmine inhibent de façon spécifique l'acétylcholinestérase. Il n'existe à ce jour aucune étude comparative entre les différents anticholinestérases.

• Quelle efficacité pour les anticholinesterasiques ? La tacrine, la donepezil et la rivastigmine, seuls anticholinestérasiques actuellement utilisés en France, constituent uniquement un traitement palliatif et symptomatique de la maladie d'Alzheimer. Ils permettent une amélioration modérée mais significative des tests cognitifs comparés au placebo ou à l'absence de traitement. Malgré l'inexistence d'études comparatives entre les différents anticholinestérases, il ne semble pas exister de différence notable en terme de bénéfice attendu parmi ces produits, le choix se faisant sur la notion de tolérance et de compliance, très variables d'un anticholinestérasique à l'autre.

• Le traitement par les inhibiteurs des cholinestérases doit être débuté le plus précocement possible, car leur efficacité n'a été mise en évidence que dans les maladie d'Alzheimer à un stade précoce, mineure ou modérée. Leur intérêt dans les formes très tardives de la maladie reste à démontrer, mais semble plus improbable. De même, leur efficacité et leur tolérance à long terme n'ont été rapportées que dans des études non contrôlées avec la tacrine, la donepezil et l'eptastigmine, autre cholinestérasique en cours d'étude.

• Pour ces différents produits, la posologie maximale ayant montré la plus grande efficacité, il est recommandé d'augmenter très progressivement les doses jusqu'au maximum toléré. Le traitement doit être poursuivi indéfiniment. Cependant, du fait des effets secondaires et/ou de l'absence d'efficacité, le traitement est malheureusement parfois interrompu dans les premiers mois. Cependant, une aggravation des désordres cognitifs peut survenir à l'arrêt du traitement, ce dont doit être prévenu le patient et sa famille.

Facteurs nutritionnels et maladie d'Alzheimer, par le Pr Patrick Chérin

• Pour de nombreux auteurs, la restriction calorique agirait par la diminution des processus oxydatifs et de la production de radicaux libres, substance nocives pour nos cellules. Le stress oxydatif intervient en effet dans la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer. L'accumulation de radicaux libres accélère le processus de dégénérescence des cellules nerveuses (neurones). Le cerveau, riche en acides gras, et grand consommateur d'oxygène, est une cible privilégiée des radicaux libres. Certains nutriments (notamment vitamine A, C, E, bêtacarotène) possèdent une activité naturelle antioxydante. Une malnutrition ou un déséquilibre alimentaire, peut engendrer des carences en nutriments antioxydants ce qui accélère la formation de radicaux libres.

• Différentes études épidémiologiques ont confirmé ces hypothèses. L'alpha tocophérol (2000 UI/j) entraîne une réduction de la mortalité par rapport au placebo, dans un groupe de maladie d?Alzheimer avancée. De même, l'étude Paquid, réalisée en Gironde et Dordogne, a mis en évidence un effet protecteur contre la maladie d'Alzheimer d'une consommation modérée de vin (< 0,5 litre de vin par jour), probablement par l'activité antioxydante des dérivés du phénol contenu dans le vin rouge.

• Les campagnes de mesures des concentrations d'aluminium, de calcium et de fluor des eaux de boisson de l'étude Paquid ont par ailleurs montré un effet global significatif des paramètres de l'eau, un effet protecteur du calcium et une interaction entre aluminium et pH.

• D'autres nutriments (et surtout leur carence) interviennent dans le développement de la maladie d'Alzheimer. De nombreux auteurs ont démontré que le niveau des fonctions cognitives et les taux sériques de vitamines du groupe B et des folates étaient inversement associés. Il existe ainsi une corrélation significative entre les taux sériques bas de vitamine B12 et les performances cognitives évaluées par des tests de mémorisation et d?abstraction (étude portant sur 260 sujets de plus de 60 ans).

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Les démences artériopathiques sont caractérisées par un affaiblissement des fonctions supérieures dû à de multiples petits infarctus cérébraux. Ces infarctus multiples sont trop petits pour être responsables de troubles neurologiques moteurs et passent souvent totalement inaperçus. Ce type de démence est plus fréquent chez les patients ayant ou ayant eu une hypertension artérielle, un accident vasculaire cérébral ou un diabète.

Elle évolue par à coups successifs (en escalier) et elle altère les fonctions supérieures de manière irrégulière. Les démences arthériopathiques représentent 10 à 20 % des démences. Elles traduisent l'artériosclérose diffuse du cortex cérébral et s'installent progressivement entre 55 et 70 ans.

Ces démences se traduisent par un état dépressif et des troubles du caractère. Le tableau clinique se complète ensuite progressivement avec des troubles de la mémoire et une légère désorientation dans le temps et dans l'espace (le malade ne sait plus où il est et à quelle date).

Les conduites adaptées restent présentes pendant longtemps et le malade a une conscience partielle de ses troubles. Des troubles du langage et des signes psychotiques sont fréquents : confusion mentale, idées délirantes à thèmes de persécution...

L'évolution se fait rapidement en 1 ou 2 ans vers une altération profonde des facultés intellectuelles avec cachexie et gâtisme. La mort survient à l'occasion d'une hémorragie cérébrale ou d'une infection d'une nature différente. Le traitement repose sur la lutte contre les facteurs de risque de l'athérosclérose.

es démences sous-corticales sont caractérisées par des processus mentaux plus lents, mais avec des altérations intellectuelles plus modérées. La personnalité change, il existe des troubles de la mémoire. Les patients sont souvent apathiques ou dépressifs. En revanche, les capacités de calcul ou d'apprentissage sont longtemps conservées. Plusieurs maladies peuvent être responsables de démences sous-corticales :

• La maladie de Binswanger : syndrome démentiel sous-cortical résultant d'infarctus multiples intéressant la substance blanche du cerveau et consécutifs à une hypertension artérielle ou une série d'accidents cérébrovasculaires. Il est accompagné de signes neurologiques et de troubles moteurs.

• La maladie de Huntington : affection neurodégénérative rare décrite par Huntington en 1872. Elle est héréditaire, présente à chaque génération et aboutit généralement à la démence. Elle débute généralement à l'âge adulte, mais elle peut se manifester aussi dans l'enfance. Si les symptômes sont apparus entre 15 et 40 ans, la maladie prend alors des formes plus sévères. Sa prévalence en Europe et en Amérique du Nord est d'environ 10 pour 100 000 habitants. En France on compterait 6 000 malades avec 30 000 personnes à risque. Les mouvements involontaires (grimaces bizarres, irrégularités respiratoires, trouble de l'articulation du langage, mouvements irréguliers, arythmiques et anarchiques desmembres donnant à la démarche un caractère dansant) constituent les troubles moteurs avec perte des capacités physiques. Les manifestations neuropsychiatriques à type de dépression, de comportement capricieux et de bouffées émotives handicapent souvent de façon importante le patient, et ce avant que la démence ou les mouvements anormaux ne soient sévères. L'évolution de la maladie est lente,inéluctable, et le décès survient en moyenne 15 à 20 ans après le début des symptômes.

• La maladie de Wilson : affection dégénérative héréditaire provoquéepar un trouble du métabolisme du cuivre, qui associe des lésions hépatiques et cérébrales au niveau des ganglions. Elle se caractérise par des mouvement involontaires (tremblements, spasmes), une rigidité, une instabilité de l'humeur, une irritabilité, une réaction émotionnelle exagérée avec des rires spasmodiques et des accès psychotiques pouvant survenir tardivement dans l'évolution.

• La maladie de Steele-Richardson, ou paralysie supranucléaire progressive (PSP) est suspectée devant un syndrome parkinsonien atypique, qui résiste au médicament L-DOPA, et que l'on retrouve associé à une paralysie de l'élévation du regard, un syndrome pseudobulbaire, une hypertonie axiale et des troubles cognitifs évoquant un dysfonctionnement frontal. Les lésions retrouvées dans cette maladie touchent essentiellement des structures sous-corticales. Les patients présentent des formes prononcées de détérioration intellectuelle.

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L'hydrocéphalie à pression normale est caractérisée par des troubles des fonctions supérieures, des troubles de la marche et une incontinence, trois symptômes qui doivent faire réaliser un scanner pour confirmer le diagnostic. La dérivation chirurgicale du liquide céphalo-rachidien peut faire régresser dans les meilleurs cas, quasi complètement, la symptomatologie.

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Certaines démences sont curables. Et cette possibilité de guérison oblige le praticien à une grande méticulosité dans le bilan d'un syndrome démentiel. Les causes toxiques, les causes métaboliques, les causes infectieuses, les causes traumatiques (hématome sous-dural), les syndromes dépressifs mimant une démence (pseudo-démence) et les intoxications médicamenteuses (psychotropes, hypoglycémiants) ne sont pas rares. Qu'elles soient le fait d'une négligence du patient, d'une prescription peu claire ou d'un mélange intempestif de produits, elles peuvent provoquer ou aggraver un syndrome démentiel. L'intoxication alcoolique est aussi une des grandes causes de syndromes démentiels, aigus ou chroniques. Le syndrome démentiel est une réalité quotidienne pour le gériatre. L'existence de pseudo-démences justifie la mise au traitement anti-dépresseur à des doses efficaces durant au moins trois mois.

Les traitements

A une cause trouvée, il existe généralement un traitement spécifique. Dans les autres cas, le traitement du syndrome démentiel, quelle que soit son origine, devra respecter certaines règles.

Il faut dans un premier temps essayer de récupérer au maximum les fonctions perdues. Cela peut être obtenu en corrigeant les limitations médicales ou/et physiques du patient afin de lui rendre un fonctionnement optimal. Il peut s'agir de l'appareillage d'une surdité, d'une vision déficiente ou de la récupération d'une fonction motrice par une rééducation active et adaptée.

Il faut adapter l'environnement aux capacités intellectuelle et physique du patient pour éviter de le placer face à des situations auxquelles il ne peut faire face. Les objets ou les situations dangereuses doivent être bannis. Les stimulations inutiles (lumineuses ou sonores) aussi. Tout changement d'environnement inutile doit être banni.

L'entourage devra être formé à tirer parti au maximum des fonctions intellectuelles et physiques résiduelles. Les traitements médicaux doivent être réduits au minimum indispensable. Les psychotropes ne seront utilisés que pour maintenir ou améliorer l'humeur, l'anxiété ou les comportements du patient. Eventuellement, pour restaurer un sommeil déficient ou prévenir certains comportements agressifs.

Un point important réside dans la remise en cause régulière de tout traitement chez un dément. En effet, la démence évolue et des thérapeutiques utiles ou indispensables à un moment peuvent se révéler inutiles ou dangereuses quelques semaines ou mois plus tard.

Enfin, toute pathologie tierce survenant au cours du traitement (infection urinaire, pulmonaire...) doit être traitée sans tarder. Souvent négligées, elles ne peuvent qu'aggraver l'état du patient.

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