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La polymédication - Influence de l'âge sur la pharmacocinétique des médicaments (*)

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Influence de l’âge sur la pharmacocinétique des médicaments (*)

Les modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques induites par le vieillissement expliquent en partie l’incidence plus élevée des effets iatrogènes du médicaments chez le sujet âgé.

Les effets du vieillissement sur le comportement pharmacocinétique sont appréciés par la comparaison, entre sujets jeunes et âgés, des courbes de concentration dans le temps et des paramètres en étant dérivés (Tmax, Cmax, aire sous la courbe, demi-vie et clairance plasmatique, temps de résidence moyen, volume apparent de distribution). Les modifications de ces paramètres chez le sujet âgé traduisent les effets du vieillissement sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion des drogues. 

Modification de l’absorption

Les modifications de l’absorption résultent :

  • de l’augmentation du pH gastrique (diminuant l’absorption des acides faibles et favorisant celle des bases faibles) ;
  • de la diminution de la surface digestive et de la motilité gastroduodénale (favorable à la résorption par augmentation du temps de contact) ;
  • de la réduction du flux sanguin splanchnique (retard de l’absorption par diffusion passive) et du nombre de certains systèmes de transport.

Ces modifications peuvent avoir des effets opposés (la diminution de la surface d’absorption pouvant être compensée par l’augmentation du temps de transit et la réduction de l’acidité gastrique par la diminution de la vidange gastrique, rendant compte de l’absence de modification de la biodisponibilité de la majorité des drogues chez le sujet âgé.La quantité (Cmax) de la plupart des médicaments s’avère peu ou pas modifiée ; en revanche, un grand nombre d’entre eux sont absorbés de manière retardée. 

Modification du transport et de la distribution

La diminution des masses liquidiennes et l’augmentation de la masse grasse au cours du vieillissement induisent les modifications des volumes apparents de distribution des médicaments, augmentant les risques de surdosage pour les drogues hydrosolubles et les risques d’accumulation et d’activité différée pour les composés liposolubles.

La diminution de la concentration en albumine plasmatique, la réduction du nombre de ses sites de fixation et ses modifications stéréochimiques sont quant à elles responsables d’une augmentation de la fraction libre active et des risques d’interactions compétitives pour les composés à fortes affinité et liaison protéiques.

L’augmentation des concentrations de l’alpha‑1 glycoprotéine acide (système de transport de certaines bases faibles) au cours des états inflammatoires, témoigne de la nécessité de la prise en compte des facteurs pathologiques associés dans l’étude des modifications cinétiques.

Modification du métabolisme

Les biotransformations hépatiques des médicaments font intervenir des réactions de phase 1 – (oxydation, réduction, déméthylation, hydrolyse), catalysées par les systèmes de mono-oxygénases microsomales (cytichrome P 450, b et leurs réductases, flavoprotéines) et des réactions de phases 2 – (glucurono-et sulfoconjugaison, méthylation, actylation) pour lesquelles les effets du vieillissement ont été moins étudiés. Les capacités hépatiques à métaboliser un grand nombre de médicaments diminuent avec l’âge chez l’homme.

Cette diminution s’applique différemment d’un médicament à l’autre et est soumise à des variations interindividuelles. Ces variations font intervenir des facteurs génétiques et environnementaux, les état pathologiques éventuels et la polymédication. La masse hépatique diminue de 35 % chez l’homme âgé. La diminution du flux sanguin hépatique est proportionnellement plus élevée que celle de la masse hépatique. Ces deux facteurs expliquent à eux seuls la diminution de la clairance hépatique d’un grand nombre de médicaments chez le sujet âgé.

L’âge n’affecte pas l’affinité des mono-axygénases pour les différents substrats étudiés. Les activités enzymatiques de conjugaison sont peu affectées par l’âge chez l’animal et probablement chez l’homme. Les phénomènes d’induction et d’inhibition des enzymes du métabolisme des médicaments ne sont pas modifiés au cours du vieillissement.

Modification de l’excrétion rénale

La diminution du flux sanguin rénal et de la filtration glomérulaire chez le sujet âgé rend compte des principales modifications des paramètres cinétiques (augmentation de la demi-vie et du temps de résidence moyen, diminution de la clairance plasmatique) et de la nécessité d’utiliser des posologies adaptées à la fonction rénale (appréciées par la clairance de la créatinine ou mieux de l’insuline, à défaut à partir du monogramme de Kampmann ou de l’équation de Cockcroft et Gault (1) ).

Cependant les résultats des deux études longitudinales démontrent que cette modification de la fonction rénale épargne certains individus âgés et résulterait davantage des effets cumulés de différents processus pathologiques (immunologiques, infectieux, toxiques, ischémiques…) que des effets propres du vieillissement. Les variations interindividuelles résultant des effets additifs du vieillissement intrinsèque et des évènements pathologiques successifs impliquent la nécessité d’une adaptation posologique individuelle.Aux risques de surdosage les plus souvent encourus, il faut opposer les risques d’inefficacité thérapeutique induits par une diminution de posologie systématique injustifiée.

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